giovedì 20 settembre 2012

TUMORI DELLA VESCICA


TUMORI DELLA VESCICA

Epidemiologia

Il  cancro della vescica (CV) è, fra i tumori del tratto genitourinario, al secondo posto per frequenza e per numero di decessi dopo il tumore della prostata (1). Presenta un’incidenza più elevata nei  maschi rispetto alle femmine con un rapporto di 3.3:1 (2).  L’età media alla diagnosi è di circa 65 anni nei maschi e di poco superiore nelle femmine. Il rischio per individui  con più di 70 anni è da 2 a 3 volte più alto rispetto a soggetti di età compresa tra i 55 e i 69 anni e da 15 a 20 volte più alto rispetto a soggetti tra i 30 e i 54 anni (3).  Sia i tassi di incidenza che di mortalità incrementano rapidamente con l’aumento dell’età tanto che il carcinoma della vescica rappresenta la quinta causa più comune di morte per cancro negli uomini di età superiore a 75 anni .
Le stime per l’Italia indicano un totale di 15.987 nuovi casi diagnosticati ogni anno tra i maschi e 3.326 tra le femmine, mentre per quanto riguarda la mortalità nel 2002 si sono verificati 4.158 decessi per tumore della vescica tra gli uomini e 1.080 tra le donne. Il rischio di avere una diagnosi di tumore della vescica nel corso della vita (fra 0 e 74 anni) è di 41,6‰ fra gli uomini (1 caso ogni 24 uomini) e di 7,2‰ fra le donne (1 caso ogni 140 donne), mentre il rischio di mortalità è di 6,6‰ per gli uomini e di 1,0‰ per le donne (4).

Eziopatogenesi

L’eziopatogenesi del tumore della vescica sembra essere multifattoriale in quanto sia  fattori ambientali esogeni che fattori molecolari endogeni possono giocare un ruolo. Le amine aromatiche sono i primi fattori di rischio ad esser stati identificati. Gruppi a rischio includono lavoratori nelle industrie di stampa, di produzione di ferro ed alluminio e colorifici.   Un altro prominente fattore di rischio è il fumo di sigarette, che triplica il rischio di sviluppare cancro vescicale. Si calcola che il 25-60% di tutti i casi di tumore della vescica possa essere attribuito all’influenza del fumo di sigaretta. L’irradiazione pelvica sembra essere un ulteriore elemento di rischio neoplastico. Alcuni studi hanno riconosciuto a rischio una  dieta con scarso consumo di frutta e verdura e/o alto contenuto di grassi (5,6).  I fattori genetici, per alterazioni geniche presenti nel processo di carcinogenesi, coinvolgono i parenti di primo-grado di pazienti con tumore della vescica. Il fattore genetico comporta un rischio maggiore del 50–100% rispetto alla popolazione generale.(7). Anomalie nei pathways metabolici ed instabilità molecolari sono certamente coinvolti  nello sviluppo e nella progressione del tumore della vescica .

Anatomia Patologica

Più del 90% dei CV sono carcinomi a cellule transizionali che derivano dall’epitelio uroteliale, il 6-8% sono carcinomi a cellule squamose ed il 2% adenocarcinomi. Il CV viene classificato utilizzando la classificazione TNM (Tumore, Linfonodi, Metastasi), ed il Grading WHO (World Hearth Organization). 

TNM

Attualmente il sistema di Stadiazione più comune ed accettato è il TNM (Tumor Node Metastasis System) dell’ American Joint Committee on Cancer  (8).  approvata nel 2002 dall’Unione Internazionale contro il tumore (UICC: Union International Contre le Cancer)

Stadiazione TNM


GRADING WHO

■ Grado I (tumore ben differenziato): cellule neoplastiche ben differenziate, rare mitosi, aumento degli strati cellulari ma con una perdita della polarità solo lieve.
■ Grado II (tumore moderatamente differenziato): cellule tumorali ancora riconoscibili come transazionali, strati cellulari > a 10, mitosi aumentate e perdita più accentuata della polarità cellulare, alterazioni nella forma,dimensioni e tingibilità delle cellule.
■ Grado III (tumore scarsamente differenziato): persdita in gran parte delll’aspetto di cellule transazionali, notevole disorganizzazione cellulare, perdita di coesione e frammentazione degli strati cellulari superficiali.

Tumori non muscolo-invasivi  (Ta, Tis,T1)

E’ il muscolo la discriminante della invasione neoplastica, secondo anche le recenti rivisitazioni del TNM. Il 70%- 75% dei tumori della vescica si presentano come lesioni  papillari non muscolo-invasive; i  ¾  di tali tumori si presentano tipicamente  come lesioni papillari Ta di basso grado con forme medie di displasia cellulare (9).

Classi di rischio tumori non muscolo-invasivi 
In base al grado ed allo stadio clinico istologico vengono distinte 3 classi di rischio:
  • a basso rischio = G1- Ta, G1-T1-singolo
  • a rischio intermedio = G1-T1-multiplo, G2-Ta, G2-T1-singolo
  • a rischio elevato = G2-T1-multiplo, G3-T1, Cis

Tumori muscolo-invasivi (T2 –T4)

Il 30% del CV si presenta alla diagnosi iniziale o può progredire in tumori muscolo-invasivi.
In più della metà dei casi l’invasione muscolare è diagnosticata fin dalla presentazione (stadio uguale o superiore a T2 ). Si ritiene che tali tumori possano derivare  da forme di carcinoma in situ e comunque la relazione con quest’ultimo tipo di tumore è fondamentale per capirne la evoluzione e la strategia terapeutica.




Diagnosi

Sintomi ed esami di laboratorio: L’80%  dei pazienti con tumore della vescica si presenta alla diagnosi iniziale con microematuria (più comune) o macroematuria prevalentemente terminale alla classica prova dei tre bicchieri. È stato stimato come l’ematuria microscopica sia in grado di dimostrare la presenza di tumore della vescica con una sensibilità che varia dal 40% al 92% ed una specificità dal 51% al 96%. Tuttavia fino al 25% dei pazienti con tumore della vescica possono non avere ematuria, anche in presenza di un tumore della vescica noto (10). I tumori non invasivi non causano dolore vescicale e raramente causano disuria ed urgenza, sintomi che invece devono far sospettare la presenza di un Cis  o di una forma muscolo-invasiva.

Esame obiettivo: una massa palpabile tramite esplorazione rettale o vaginale indirizza verso forme di neoplasia localmente avanzata

L'ecografia, indagine fondamentale nella diagnosi di lesione, non ha grande accuratezza nel determinare lo stadio locale. Permette l’identificazione di idronefrosi, indice di sospetta forma muscolo-invasiva con interessamento meatale. Figura 1.

La citologia urinaria rimane un valido ausilio specialmente nella dimostrazione di carcinoma in situ e di lesioni di alto grado come anche nella valutazione di recidiva dei tumori superficiali e muscolo-invasivi della vescica. Presenza una specificità del 90%. Figura 5.

Markers Biologici . Ad oggi nessuno dei marker sierici o urinari utilizzati ha fornito sensibilità e specificità tali da poter essere utilizzato routinariamente  nella diagnosi e nel follow-up dei pazienti con neoplasia.

Cistoscopia. Eseguita in ambito ambulatoriale, soprattutto con i moderni endoscopi flessibili, mantiene ancora una certa importanza nella diagnosi delle forme di incerta interpretazione citologica ed ecografica (soprattutto le lesioni della cupola). Se la neoplasia è visualizzata da altre indagini la cistoscopia può essere omessa ed il paziente può essere sottoposto a TUR (resezione endoscopica della vescica) per una diagnosi istologica. Casi abbastanza rari di neoplasie soprattutto piatte (flat) possono sfuggire alla citologia, all’ecografia ed all’ endoscopia tradizionale. Esiste oggi l’endoscopia a  fluorescenza con la possibilità di una delimitazione visibile di questo tipo di lesioni.

La TC e la La RM si sono è dimostrate un indagini accurate nella definizione dell’estensione extravescicale del tumore riuscendo ad evidenziare l'interessamento del grasso perivescicale e degli organi vicini. Figure 2 e 3.

Biopsia vescicale e dell’uretra prostatica. I tumori vescicali sono spesso multifocali e spesso neoplasie Ta,T1 sono accompagnate da Cis o diplasia. Biopsie random della mucosa vescicale non sono raccomandate di routine ma quando la citologia è positiva senza evidenza di neoplasia o quando le lesioni non hanno un aspetto papillare. Prelievi sull’uretra prostatica sono consigliati per interessamento del trigono o del collo vescicale.

Seconda resezione. La resezione endoscopica della lesione vescicale (TURB) è fondamentale nella stadiazione e nel grading di tumore della vescica. La persistenza della lesione dopo TUR è osservata nel 33-53% dei pazienti con sottostadiazione della lesione iniziale. Per questo nelle neoplasie T1 ad alto grado è indicata una re-TUR a 2-6 settimane, includendo la sede della resezione primaria.


Stadiazione a distanza

Esami ematochimici. Valutano la funzionalità renale, epatica ed in particolare, per le eventuali localizzazioni secondarie ossee, la fosfatasi alcalina.

Tomografia Computerizzata (TC) / Risonanza Magnetica (RM). L’imaging migliora l’accuratezza diagnostica, la scelta della terapia e la predizione della prognosi  fornendo informazioni circa l’estensione del tumore (T), l’interessamento di organi adiacenti e a distanza (M) e linfonodi regionali (N).

PET Colina ( Positron Emission Tomography). Dopo iniezione di farmaci radiomarcati (Colina) metabolizzati dal tessuto neoplastico si esegue la TAC con evidenza di lesioni anche di piccole dimensioni. Grazie alla PET/TAC non solo si traccia una “mappa” anatomica delle zone interessate dal tumore (TAC), ma si opera una selezione ulteriore: il bersaglio divengono solo le cellule del tumore “metabolicamente” attive, che per le loro caratteristiche tendono ad assorbire rispetto alle cellule sane una maggiore quantità del tracciante utilizzato (PET).

Scintigrafia ossea. Necessaria per una corretta stadiazione nei pazienti con neoplasia infiltrante della vescica.

Terapia

Resezione Endoscopica Transuretrale della Vescica (Turb).

La resezione endoscopica della neoplasia vescicale rappresenta il metodo gold standard per la diagnosi ed il trattamento delle forme non muscolo-invasive fornendo una valutazione istologica tumorale, definendo il grado e lo stadio della lesione. Deve essere effettuata una resezione completa del tumore ed una biopsia delle aree sospette per neoplasia (12). Dopo TURBT più del 40% dei pazienti si presenta con un secondo tumore entro 12 mesi e a 5 anni il 40% dei pazienti con tumore in stadio T1 progredisce verso uno stadio invasivo (1).

Chemioterapia endocavitaria.

L’istillazione di farmaci per via endocavitaria si è dimostrata indispensabile nel prolungare il tempo libero da malattia e nell’evitare l’upgrading nella recidiva. Storicamente eseguita con il Tiotepa oggigiorno eseguita con Mitomicina C (MMC), Doxorubicina, Farmorubicina, Epirubicina e più recentemente con Gemcitabina (GEA). La chemioterapia endocavitaria  è eseguita come adiuvante  immediata in singola dose alla TUR (entro 24 ore) nelle neoplasia a basso rischio, riducendo la recidiva nel 39% dei casi. Da evitare in caso di perforazione vescicale per l’insorgenza di tossicità generale. Nei pazienti a rischio intermedio di recidiva è indicato un ciclo di induzione settimanale per 6-8 settimane ed un ciclo di mantenimento per 2 anni, eseguendo controlli citologici e cistoscopici periodici ogni 3 mesi. La recidiva durante la chemioterapia è un’indicazione all’uso del BCG.

Immunoterapia endovescicale.

Un particolare tipo di terapia endocavitaria è l’immunoterapia, ossia l’istillazione endovescicale del Bacillo di Calmette e Guérin (BCG). Il Bacillo è risultato il farmaco più efficace nel trattamento di tumori a rischio intermedio, Tis e T1G3 (classe ad alto rischio), riducendo significativamente il rischio di recidive e di progressione. Il trattamento endovescicale con BCG deve essere eseguito con cicli settimanali per 6 settimane e successivamente mantenuto per cicli mensili. La durata dei cicli di mantenimento è variabile e nessun trial clinico ha pubblicato tempi minimi di trattamento. Il BCG determina maggiori effetti collaterali rispetto ai chemio farmaci, non può essere eseguito nelle 2 settimane dopo la TUR per il rischio di malattia generalizzata, nei pazienti con macroematuria e con traumi da catetere. La presenza di neoplasia muscolo invasiva, di recidiva superficiale ad alto grado o di Cis entro 6 mesi di trattamento con BCG vengono considerati un fallimento terapeutico. In caso di fallimento la cistectomia immediata è indicata oppure in casi selezionati la ripresa di istillazioni con chemioterapici.

Terapia del carcinoma vescicale infiltrante (muscolo-invasivo).

Cistectomia Radicale.

La cistectomia radicale rappresenta il trattamento gold-standard per la maggior parte dei tumori muscolo-invasivi. Tuttavia è stato osservato come più del 60% dei pazienti con tumore muscolo-invasivo non possano essere considerati candidati per la terapia radicale chirurgica. Le indicazioni alla cistectomia radicale sono: tumore della vescica muscolo-invasivo T2-T4a, N0-NX, M0; Tumori superficiali ad alto rischio T1 G3 e Tis resistente a BCG; Tumori papillari estesi G1 –G2 che non possono essere controllati con misure conservative. Dopo cistectomia radicale circa il 30% dei pazienti può sviluppare recidive locali o a distanza. Il tempo medio di recidive a distanza è di circa 12 mesi, mentre il tempo medio di recidiva locale è di circa 18 mesi.

Cistectomia radicale laparoscopica.  Al momento, gli studi pubblicati non hanno casistiche di dimensioni e follow-up elevati per giudicare l’intervento sul piano dei risultati oncologici e funzionali (14).

Derivazioni Urinarie dopo cistectomia radicale

Ureterocutaneostomia. Attualmente non eseguita se non in casi particolari (cistectomia di salvataggio in pazienti anziani o debilitati, patologie croniche infiammatorie intestinali). L’urina viene raccolta in 2 sacchetti posti ai fianchi del paziente.

Neovescica Ortotopica. La neovescica ortotopica è la derivazione urinaria di prima scelta dopo cistectomia radicale. Essa consiste nella creazione di un serbatoio con l’intestino (intestino tenue, colon-sigma) anastomizzato  prossimalmente  con gli ureteri e distalmente con l’uretra. L’anastomosi ureterale è generalmente antireflusso onde preservare la funzionalità renale. Una volta istruiti i pazienti a vuotare costantemente il serbatoio ileale si evitano complicanze da stasi, quali infezioni e calcolosi delle alte vie ed incontinenza urinaria da overflow, soprattutto notturna. Tra le neovesciche più diffuse la Studer e la Hautman, entrambe eseguite con segmenti ileali.

Il condotto ileale (intervento di Bricker) consiste nell’anastomizzare i due ureteri ad un tratto di ileo che viene poi abboccato alla cute. E’ una soluzione sicuramente efficace, anche se pone problemi estetici e può determinare problemi stomali nel 20% dei pazienti, nonché dilatazione delle cavità escretrici renali nel 30% dei soggetti.

La tasca continente è indicata in caso il paziente abbia un’uretra non utilizzabile per una neovescica e rifiuti il sacchetto del condotto ileale. Comprende un’ampia varietà di soluzioni, che prevedono l’utilizzo di segmenti ileali, ileo-cecali o colon-sigma. Le tasche di Indiana, di Kock, di Mainz sono quelle che hanno ottenuto nel tempo la maggiore diffusione.

RADIOTERAPIA DEFINITIVA

La radioterapia è utilizzata sia come unico trattamento , sia in combinazione con  chirurgia o  con chirurgia e chemioterapia.

Le indicazioni alla radioterapia sono rappresentate da:

·         Pazienti candidati per la cistectomia totale ma che optano per la radioterapia come trattamento primario per la preservazione della vescica,con cistectomia di salvataggio in caso di malattia persistente.

·         Pazienti nei quali la cistectomia totale non rappresenta un opzione terapeutica perché la malattia è localmente avanzata (T4 b) o per l’età avanzata,comorbidità maggiori e-o ridotto performance status.

Radioterapia e chemioterapia. Il razionale della terapia di combinazione della radioterapia con chemioterapia dopo terapia conservativa chirurgica è duplice.Da una parte alcuni agenti citotossici possono potenzialmente sensibilizzare il tumore alle radiazioni ed inibire la ripopolazione cellulare durante la radioterapia,dall’altra la combinazione radiochemioterapia può contrastare l’alto tasso di metastasi occulte. (15).

Chemioterapia

Chemioterapia neoadiuvante. La chemioterapia neoadiuvante viene riservata ai pazienti con patologia muscolo-invasiva T2-T4a. Il suo razionale prima della cistectomia o della terapia radiante si basa sulla possibilità di ridurre volumetricamente il volume neoplastico che può migliorare il controllo locale di malattia  e sull’intento di trattare precocemente le micrometastasi eventualmente presenti.

Chemioterapia adiuvante. Più del 50% dei pazienti con tumore della vescica muscolo-invasivo possono presentare recidiva dopo cistectomia a causa del sopraggiungere di metastasi nella regione circostante la vescica.

TERAPIA DELLA MALATTIA METASTATICA

I siti più comuni di localizzazione metastatica sono rappresentati dalle stazioni linfonodali regionali, le ossa, il polmone, la cute ed il fegato . La prognosi è correlata alla sede delle metastasi: infatti, una sopravvivenza più lunga si osserva nei pazienti con malattia localizzata ai linfonodi e ai tessuti molli, mentre una prognosi più infausta si osserva nei pazienti con metastasi epatiche ed ossee (16). La combinazione di farmaci più studiata nei tumori uroteliali in fase avanzata è rappresentata dal regime M-VAC (metotrexate, vinblastina, doxorubicina e cisplatino).


Bibliografia

  1. Hall M. C., Chang S. et al. Guideline for the Management of Nonmuscle Invasive Bladder Cancer: (Stages Ta,T1, and Tis): 2007 Update..American Urological Association.
  2. Scélo G and Brennan P The epidemiology of bladder and kidney cancer Nature Clinical Practice Urology 2007 (4) : 205-217
  3. Miller BA ,Kolonel LN , et al. Ratial-Ethnic Patterns of cancer in the United States 1988-1992.NIH Pubblication 1996 ; No.96-4104, Bethesda Md National Cancer Institute
  4. I Tumori In Italia - Rapporto 2006 e&p anno 30 gennaio-febbraio 2006 supplement
  5. La Vecchia C , Negri E. Nutrition and bladder cancer. Cancer Causes Control 1996; 7 : 95-100
  6. Steinmaus C.M., Nunez S., Smith A.H. Diet and bladder cancer: a meta analysis of six dietary variables. Am. J. Epidemiol. 151, 693-702, 2000
  7. Pelucchi C et al. (2006) Mechanisms of Disease: the epidemiology of bladder cancer. Nat Clin Pract Urol 3:327–340
  8. Greene FL, Page DL, et al: AJCC Cancer Staging Manual, 6th ed. New York: Springer-Verlag 2002
  9. Mohammed A., Khan Z., et al.. Biological Markers in the diagnosis of recurrent bladder cancer: An Overview.Expert Rev Mol Diagn. (2008) ; 8 (1) : 63-72.
  10. Parekattil SJ, Fisher HA, et al.. Neural network using combined urine nuclear matrix protein-22, monocyte chemoattractant protein-1 and urinary intercellular adhesion molecule-1 to detec bladder cancer. J Urol 2003;169:917–20.
  11. Lee SE, Jeong IG, et al. Impact of transurethral resection of bladder tumor: analysis of cystectomy specimens to evaluate for residual tumor. Urology 2004; 63(5):873‑7
  12. Dalbagni G, The management of Superficial Bladder Cancer Nat Clin Pract Urol 2007;4(5):254-60.
  13. Stein JP, Lieskovsky G, et al. (2001) Radical cystectomy in the treatment of invasive bladder cancer: long-term results in 1054 patients.J Clin Oncol 19: 666–675
  14. Boccardo F, Silvestrini R, et al. Basi scientifiche per la definizione di linee guida in ambito clinico per i Tumori della vescica . Progetto Strategico Oncologia CNR-MIUR. 2005
  15. C. Rödel1, C. Weiss, R. Sauer Combined Systemic Therapy and Radiotherapy for Bladder Cancer Strahlenther Onkol 2007;183 (Sondernr. 2):29–31
  16. Saxman SB, Propert K et al. Long term follow-up of phase III intergroup study of cisplatin alone or in combination with methotrexate, vinblastine and doxorubicin in patients with metastatic urothelial carcinoma: a Cooperative Group Study. J Clin Oncol 1997; 15:2564-2569



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